肺炎中的微生物菌群从保护到易感性
一、导读
原名：Themicrobiotainpneumonia:Fromprotectiontopredisposition
译名：肺炎中的微生物菌群:从保护到易感性
期刊：ScienceTranslationalMedicine
IF：16.发表时间：.1.13
通讯作者：BastianOpitz
通讯作者单位：德国柏林夏里特医学院Charité-Universit?tsmedizin内科/传染病及肺医学系
上呼吸道和肠道的粘膜表面存在微生物菌群定植。正常的上呼吸道和肠道微生物菌群通过阻止潜在病原菌的定植和调节免疫反应来预防肺炎。然而，抗生素治疗和重症监护程序会扰乱微生物菌群，从而损害肺部功能且易患肺部感染疾病（肺炎）。微生物菌群中的个体差异以及与年龄相关的改变也会影响对肺炎的易感性。本文讨论了健康的微生物菌群如何预防肺炎以及宿主因素和医疗干预如何改变微生物菌群，从而影响对肺炎的易感性。二、主要内容
急性肺部感染分为社区获得性肺炎、医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎。社区获得性肺炎由细菌（包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌等）或病毒（如流感病毒）引起的。社区获得性肺炎的发病曲线呈U型（图1），因为它在幼儿和老年人中最常见。此外，慢性肺部疾病易患社区获得性肺炎。除金黄色葡萄球菌外，在医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（医院获得性肺炎）中通常发现毒性较弱的病原体。这种条件致病菌包括铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性菌，通常它们对多种药物产生耐药性。既往使用抗生素治疗是铜绿假单胞菌和多重耐药细菌继发感染的主要危险因素。因此，对于曾接受过抗生素治疗的患者，推荐使用具有抗铜绿假单胞菌和多重耐药菌活性的抗生素。本文总结了目前关于上呼吸道和肠道微生物菌群如何预防或易患肺炎的知识，并提出可能的方法来维持微生物菌群依赖的防御机制。图1社区获得性肺炎的微生物菌群发展和发病率微生物菌群在儿童早期成熟，然后在衰老过程中发生变化。由于幼儿和老年人的易感性增加，社区获得性肺炎的发病率呈U型，如图1。可能解释U型发病曲线的因素包括幼儿和老年人中微生物菌群调节的免疫反应和定植抗力降低。1.呼吸道的微生物菌群
鼻咽部的微生物菌群主要为变形菌门（如莫拉氏菌属和嗜血杆菌属）、厚壁菌门(如葡萄球菌属和狡诈菌属)和放线菌门(如棒状杆菌属)。口咽部分布着厚壁菌门（如链球菌属和韦荣球菌属）、变形菌门（如奈瑟氏菌属）、拟杆菌门（如普雷沃菌属）和放线菌门（如罗氏菌属）的不同细菌种类。此外，在健康人的呼吸道中也发现了病毒（包括鼻病毒和噬菌体）及真菌（如念珠菌）。
在健康人的支气管肺泡灌洗液样本中也可以发现少量的微生物DNA。通过基因组测序鉴定的微生物中，约60%最近培养出来了。下呼吸道微生物菌群的组成通常类似于口咽部微生物菌群的组成，但是支气管肺泡灌洗液中细菌DNA的含量较低。这表明下呼吸道微生物菌群来自上呼吸道的微吸入微生物，肺特定选择过程（可能由咳嗽、黏液纤毛清除和免疫介导）而不是局部生长条件的差异调节了健康个体的微生物菌群组成。然而，口腔和肺部微生物菌群之间的相似性有所不同，有些人的微生物菌群几乎相同，而另一些人的肺部基本没有口咽微生物。这一观察结果与大约一半的健康人在睡眠期间吸入口咽分泌物的报道一致。来自口咽微生物菌群的支气管镜携带污染也可以解释下呼吸道样本中口咽微生物的存在。然而，使用双支气管镜方法或不同的支气管镜插入途径以及途径分析的研究均不支持这种可能性。此外，DNA提取试剂盒和其他实验室试剂通常含有少量微生物DNA，因此，同时对试剂和仪器控制背景进行测序很重要。因此，在很多健康个体的下呼吸道中存在少量活的微生物是毫无疑问的。然而，目前尚不清楚这些微生物是否仅代表一个由不断微吸入和快速消除的微生物组成的短暂菌群，或者是否存在独立的局部复制的微生物。
上呼吸道微生物菌群是在出生后建立的，随后逐渐成熟，细菌绝对丰度下降，潜在致病物种减少。上呼吸道微生物菌群的发育受分娩方式、母乳喂养与配方奶喂养以及出生胎龄的影响。在老年人中，上呼吸道微生物菌群发生变化，多样性降低，但在上呼吸道口咽部，微生物菌群变得更加丰富。有趣的是，一生中上呼吸道微生物菌群的发展似乎与社区获得性肺炎的易感性呈负相关，在幼儿和年长的人群中，社区获得性肺炎的易感性最高（图1）。这可能是微生物菌群依赖防御机制的变化导致了幼儿和老年人社区获得性肺炎不成比例的发病率。
2.肠道微生物菌群
沿胃肠道的细菌密度和复杂性增加，但肠道微生物菌群的主要特征是通过研究啮齿动物和人类的粪便样本。在健康的成年人中，粪便微生物菌群主要由拟杆菌门和厚壁菌门以及放线菌门和变形菌门组成。这些门包含许多不同的细菌科、属和种，它们在个体之间的相对比例差异很大。肠道也寄居着真菌、噬菌体和古细菌，它们的种类比细菌少（并且研究较少）。
与上呼吸道微生物菌群的情况一样，婴儿的肠道微生物菌群多样性较少，在生命的最初几年通过提高多样性和功能能力而成熟。生命早期肠道微生物菌群的成熟在很大程度上受到分娩方式、母乳喂养与配方奶喂养的影响。在老年人中，肠道菌群多样性降低，其组成变得不稳定。这些变化似乎与同时存在的健康状况、营养状况以及与年龄相关的免疫系统功能下降（免疫衰老）有关。
3.微生物菌群依赖的定植抗力
对于大多数细菌病原体，上呼吸道定植被认为是导致肺炎的必不可少的第一步。健康的微生物菌群通过产生定植抗力的机制提供保护，防止携带潜在病原体。定植抗力可以直接通过微生物与微生物之间争夺营养物质或产生杀死竞争微生物的细菌素来介导，也可以通过诱导局部免疫反应（如产生抗菌肽）来间接介导（图2）。有大量研究在对肠道的直接和间接定植抗力的研究，但也可能在防止潜在病原体在上呼吸道定植方面发挥重要作用。健康微生物菌群的紊乱可促进潜在病原体在上呼吸道的定植和增殖。定植的细菌可通过口咽分泌物的微吸进入下呼吸道，即使在健康个体的睡眠中也普遍存在。如果肺部免疫防御受损或不堪重负，则吸入的病原体会导致肺炎。图2健康的微生物菌群可预防肺炎
常驻微生物菌群可防止潜在病原体在上呼吸道和胃肠道的定植。这种微生物菌群介导的定植抗力是由于微生物菌群对空间和营养物质的直接竞争以及细菌素的产生。微生物菌群介导的定植抗力是通过诱导局部免疫反应间接介导的，例如抗菌肽的产生。此外，微生物菌群调节先天性和适应性免疫反应，以抵御下呼吸道的病原体。肺免疫反应的调节依赖于微生物菌群衍生的分子，如模式识别受体（TLR和NLR）配体和短链脂肪酸（SCFAs），它们进入循环并到达骨髓和肺。AAM：交替激活的巨噬细胞；ALvM：肺泡巨噬细胞；APC：抗原呈递细胞；PMN：多形核白细胞。4.定植抗力和预防社区获得性肺炎
导致社区获得性肺炎的细菌种类很多，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，通常作为正常微生物菌群的一部分定植于健康个体的上呼吸道。在婴儿中肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌的携带率通常最高，在成人中较低，这可能是儿童肺炎高发的部分原因（图1）。下咽部或鼻咽部的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的定植与儿童肺炎和呼吸道合胞病毒感染风险增加有关。成人鼻咽部肺炎链球菌密度较高也与肺炎链球菌肺炎有关。有趣的是，最近一项基于聚合酶链反应（PCR）的研究表明，老年人的肺炎链球菌携带可能再次增加，这可以部分解释该年龄组社区获得性肺炎的高发病率。这与老年小鼠上呼吸道微生物菌群控制肺炎链球菌携带能力受损的研究一致。
部分正常上呼吸道微生物菌群与防止潜在病原体感染有关。例如，阴道分娩和母乳喂养促进了狡诈菌属和棒状杆菌属的定植，与肺部健康和抵抗肺炎链球菌有关。相反，出生后第一个月鼻咽微生物菌群发育异常的儿童与狡诈菌属和棒状杆菌属的减少以及主要口腔类群（例如，链球菌、奈瑟氏菌、普雷沃菌和梭杆菌）的增加有关——呼吸道感染增加。然而，最近的另一项研究发现狡诈菌属主要与成人流感病毒感染有关。这些相互矛盾的结果强调了我们对鼻咽微生物菌群及其对不同年龄组肺部感染影响的不完全了解。
健康上呼吸道微生物菌群成员的有益作用可以通过它们与病原微生物直接竞争的能力来解释。例如，一些狡诈菌和棒状杆菌会释放抗肺炎链球菌代谢物，如游离脂肪酸。类似地，缓症链球菌和唾液链球菌产生抑制肺炎链球菌生长的细菌素。另一方面，最近的一项研究表明，与控制肺炎链球菌在人类中的定植相关性最大的可能是特定基线的微生物菌群组成，而不是单一的细菌种类。
金黄色葡萄球菌也经常定植于鼻咽部。成人鼻咽部金黄色葡萄球菌的携带与分泌细胞外丝氨酸蛋白酶Esp的表皮葡萄球菌呈负相关。此外，表皮葡萄球菌能够诱导产生抗菌肽，抑制金黄色葡萄球菌和其他潜在致病菌的携带。路邓葡萄球菌产生一种称为路邓素的抗菌肽，路邓葡萄球菌住院患者的鼻腔定植与金黄色葡萄球菌携带减少有关。同样，对儿童的研究表明，表皮葡萄球菌与鼻咽部携带肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌之间呈负相关。
流行病学和实验性人类挑战研究表明，反复的定植诱导免疫可一定程度上防止年龄较大的儿童和成人携带肺炎链球菌。这种免疫似乎依赖于肺炎链球菌血清型特异性和血清型非特异性机制，并且可能涉及抗体、记忆T细胞，也许还包括训练有素的先天免疫细胞。常驻记忆T细胞已被证明可在肺部感染时激发，并以血清型特异性方式预防随后的肺炎，并可能有助于预防年龄较大的儿童和成人携带肺炎链球菌。
总的来说，健康成熟的上呼吸道微生物菌群，特别是在鼻咽部，它充当守门人以防止病原体携带和引起的社区获得性肺炎。有益微生物的相对缺乏和“缺乏经验”的免疫系统可能导致儿童病原体携带率和社区获得性肺炎的发生率较高。此外，合理推测老年人群中微生物菌群功能的相对下降和保护性免疫机制的受损削弱了定植抗力，从而导致该年龄组肺炎风险升高。5.慢性肺病和肺炎易感性的微生物菌群改变
几种慢性肺部疾病可以改变微生物清除和细菌生长的动态过程。例如，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和囊性纤维化会导致肺部黏液纤毛清除系统功能障碍。一些革兰氏阴性菌可以利用炎症反应的副产物（例如硝酸盐）来增殖和破坏正常微生物菌群的成员。这仅在肠道中进行过研究，但也可能发生在慢性炎症气道的增强定植期间。慢性呼吸系统疾病患者的气道中存在不同的微生物菌群，并且变形菌门的丰度增加。例如，发现哮喘患者下呼吸道中嗜血杆菌的丰度增加。已发表的研究关于COPD相关微生物菌群存在不一致，这可能反映了采样、疾病严重程度和药物治疗的差异。然而，一些研究描述了COPD患者下呼吸道中假单胞菌、嗜血杆菌、莫拉氏菌或链球菌的丰度增加。慢性肺疾病患者条件致病菌定植的增强可能会增加他们随后发生下呼吸道感染的风险。
根据一些研究，吸烟与呼吸道微生物菌群的变化有关，在下呼吸道样本中富集嗜血杆菌、链球菌、普雷沃菌和梭杆菌。然而，其他研究并未表明吸烟者与非吸烟者的下呼吸道微生物菌群存在差异。吸烟是社区获得性肺炎的危险因素，微生物菌群的改变可能与吸烟和肺炎之间的关联有关。总的来说，慢性肺疾病与呼吸道微生物菌群的变化和潜在病原体的携带率有关。
6.医院获得性肺炎
革兰氏阴性杆菌在医院获得性和呼吸机相关性革兰氏阴性细菌性肺炎的危险因素。这些条件致病菌通常不属于健康个体的上呼吸道微生物菌群。然而，危重疾病和相关的临床程序会显着改变微生物菌群，并容易导致肠杆菌科和铜绿假单胞菌在口咽部定植（图3）。
图3抗生素治医院获得性肺炎抗生素治疗和重症监护干预会损害依赖微生物菌群的定植抗力，促进条件致病菌（例如铜绿假单胞菌）在上呼吸道和胃肠道的定植。受到干扰的微生物菌群可能会导致有益微生物分子（如SCFAs）的产生减少。循环中这些分子的数量减少可能会损害肺部的抗菌免疫。在严重疾病、意识下降或昏迷期间，口咽部细菌吸入增多。插管和镇静等重症监护程序会减少正常的通过黏液纤毛清除和咳嗽反射的微生物清除。炎症、肺水肿和儿茶酚胺增加会增加肺部细菌的复制。总之，医院获得性肺炎的发展。AlvM:肺泡巨噬细胞；PMN:多形核白细胞。
抗生素治疗是治疗细菌感染的基础，但也是铜绿假单胞菌和多重耐药菌定植和感染的危险因素。20世纪60年代末的研究表明，上呼吸道的常驻微生物能够防止革兰氏阴性杆菌的定植。抗生素治疗、严重疾病和重症监护程序会抑制这些“抑制性”常驻细菌的生长，从而促进机会性革兰氏阴性菌的上呼吸道定植，同时也会干扰胃肠道微生物菌群。接受抗生素治疗和危重患者的胃和肠道肠杆菌科和铜绿假单胞菌通常会过度生长，从而成为条件致病菌的培养基。尽管潜在的机制可能是多方面的，但微生物菌群干扰对直接和间接定植抗力的损害可能发挥重要作用。患者仰卧或半卧位、肠内营养和其他医疗干预会促进胃食管反流，从而使肠道微生物在口腔定植。因此，革兰氏阴性菌在胃肠道定植是由这些细菌引起的呼吸机相关性肺炎的危险因素。肺炎在中风患者中也很普遍，这可能是因为常见的肠道微生物从肠道转移到循环系统并传播到肺部。
抗生素会对上呼吸道和胃肠道的微生物菌群造成严重的连带损害。微生物菌群的变化与微生物多样性、丰富度和稳定性的降低有关；产生SCFA的细菌减少；肠杆菌科的丰富；与抗生素耐药性相关的基因表达增加。微生物菌群改变的严重性和持续时间可以因为不同微生物的相互依赖。
进一步研究表明，口咽和下呼吸道微生物菌群的多样性随着使用机械通气的时间而减少，并且这种变化与呼吸机相关性肺炎的发生有关。此外，插管时口咽部属于芽孢杆菌类（厚壁菌门）细菌相对丰度较低，与呼吸机相关性肺炎的发生有关。与未发生呼吸机相关性肺炎的患者相比，呼吸机相关性肺炎患者在发病前的口咽分泌物和气管内抽吸物中的细菌总DNA含量较高。
意识不清会加速口咽部微生物的吸入，镇静剂和气管插管可通过降低咳嗽反射和黏液纤毛清除率来减少这些微生物的清除（图3）。肺损伤和炎症（肺炎和急性肺损伤的特征）改变肺泡腔的生态，健康肺部的肺泡几乎是空的，但在肺炎和急性肺损伤期间，它们会部分充满富含蛋白质的液体，这些液体可用作细菌复制的能量来源。营养供应的增强，氧浓度的改变和炎症的增加有利于肺泡腔内的细菌生长。这已在无菌肺损伤的小鼠模型中得到证实，其中脂多糖(LPS)诱导的损伤增加了肺泡腔的总微生物负荷。此外，儿茶酚胺可能会促进炎症期间肺组织中微生物的生长。儿茶酚胺在体外促进铜绿假单胞菌的生长，并且肺泡内儿茶酚胺与急性感染指数相关，包括总细菌负荷增加、菌群多样性降低和中性粒细胞增多。总的来说，抗菌治疗、危重疾病和重症监护程序会损害微生物菌群依赖的定植抗力，促进条件致病菌的携带，医院获得性和呼吸机相关性肺炎的风险。然而，尚不清楚上呼吸道革兰氏阴性菌定植抗力的分子机制。此外，目前还缺乏对特定抗生素类别和其他医疗干预措施对呼吸道和肠道微生物菌群以及微生物菌群依赖性定植抗力的不同影响的详细分析。
7.肺部抗菌免疫的微生物菌群依赖性调节
由抗菌疗法、其他医学干预或宿主因素引起的微生物菌群紊乱也会损害抗菌免疫。微生物菌群通过产生模式识别受体配体，例如Toll样受体(TLR)配体和核苷酸结合寡聚化(NOD)样受体(NLR)配体，以及SCFAs等代谢物来校准多种免疫细胞和通路（图2）。这些微生物产物调节邻近免疫细胞的活性并进入循环系统，从而到达远处的身体部位。因此，无菌小鼠或缺乏微生物菌群的动物更容易受到各种肺部感染的影响。
Iwasaki等研究表明在使用多种抗生素治疗的小鼠中，肺部表达的炎症小体成分减少，CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞对流感病毒感染的免疫反应受损。鼻内或直肠内输送TLR配体挽救了这些小鼠的免疫反应，表明呼吸道微生物菌群和肠道微生物菌群可能通过产生TLR配体来启动免疫防御途径。已证明肠道共生真菌重新定植可以挽救抗生素治疗动物的抗病毒免疫力。小鼠中编码抗病毒I型干扰素基因的基础表达和感染诱导的表达受肠道微生物菌群调节，可能通过微生物代谢物如脱氨基酪氨酸、SCFAs和胆汁酸以及染色质变化。
定植细菌也校准中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的活性。肠道微生物菌群衍生的肽聚糖从肠道转移到骨髓并与NOD1受体结合，从而增强中性粒细胞的抗菌能力并增加小鼠对肺炎链球菌感染的抗性（图2）。此外，肠道和呼吸道微生物菌群产生的肽聚糖片段刺激是由NOD2受体、白细胞介素-17(IL-17)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)介导的肺泡巨噬细胞杀死病原体产生的。SCFAs也可以增加鼠中性粒细胞和巨噬细胞的抗菌活性。此外，微生物菌群与限制IL-10的产生有关，从而增强了小鼠肺部依赖性中性粒细胞对肺炎克雷伯菌的防御能力；然而，微生物SCFAs也已被证明可以促进IL-10的产生。
通过NOD1受体感知微生物菌群衍生信号可以调节稳态造血以及循环中性粒细胞和炎性单核细胞的寿命。类似地，微生物菌群产生的SCFAs会引发小鼠的造血作用，以增加巨噬细胞和树突细胞的产生（图2）。微生物菌群来源的LPS已被证明通过TLR4受体和3型先天淋巴细胞(ILC3)以及通过产生IL-17和粒细胞集落刺激因子来调节粒细胞增多。新生小鼠中IL-22的产生和控制肺炎链球菌感染也需要依赖微生物菌群的ILC3流入。小鼠肺中T辅助17(TH17)细胞产生IL-22和IL-17可通过分段丝状细菌的肠道定植而增强。与未定植这种共生微生物的动物相比，定植分段丝状细菌的小鼠对金黄色葡萄球菌肺炎的抵抗力更强。此外，白色念珠菌的肠道定植校准了小鼠和人类的全身和肺部交叉反应性TH17细胞。
免疫球蛋白A(IgA)有助于小鼠对铜绿假单胞菌的肺部防御，而IgA的产生依赖于TLR介导的微生物菌群信号感知。尽管目前尚不清楚响应微生物菌群信号而产生的肺IgA的特异性，但似乎与肠道一样，它具有部分多反应性，并且能够与不同的潜在病原体结合。然而，还需要进一步的研究来探索IgA在肺防御中的作用，并研究IgA是否以及如何塑造呼吸道微生物菌群。
???抗生素治疗在一定程度上损害了小鼠和健康人类志愿者对流感疫苗和小鼠对13价肺炎球菌结合疫苗的抗原特异性抗体应答。此外，人类研究表明微生物菌群组成、益生菌治疗和疫苗应答之间存在关联。例如，鼻咽部微生物菌群的特定菌株存在与疫苗接种后病毒特异性粘膜IgA的增加有关。
疾病耐受性也受微生物菌群的影响。???例如，小鼠肠道特定大肠杆菌菌株的定植可防止肺部感染期间炎症引起的肌肉萎缩，这是由胰岛素样生长因子-1（IGF-1）介导的。此外，小鼠上呼吸道携带金黄色葡萄球菌通过TLR2依赖性方式将单核细胞聚集到肺部并使其极化成为选择性激活的巨噬细胞，从而减轻流感病毒引起的炎症、肺损伤、体重减轻和死亡（图2）。此外，微生物菌群衍生的SCFAs通过增加交替激活的巨噬细胞数量和减少中性粒细胞募集来保护小鼠免受流感病毒诱导的肺损伤。同时，SCFAs似乎通过增强CD8+T细胞代谢和效应子功能来保护小鼠。
总的来说，微生物菌群肺部感染期间校准了各种抗菌防御和耐受机制，以及疫苗接种后的抗体反应。因此，内源性或外源性因素对微生物菌群的干扰可能会影响对肺炎的易感性。
8.微生物菌群多样性、抗菌免疫和社区获得性肺炎
在特定无菌环境中饲养的健康实验室小鼠在微生物菌群、相关先天免疫和适应性免疫以及对流感病毒的抵抗力方面与野生小鼠不同。此外，来自不同供应商的健康实验室小鼠的肺部微生物菌群和IL-1α和IL-4的基线产量各不相同。这些研究解释了有些小鼠免疫研究预测人类临床试验结果甚至预测后续动物实验结果的能力有限。此外，这些研究表明，微生物菌群组成的自然多样性可能会影响抗菌免疫，从而影响人类的肺炎易感性。健康个体在微生物菌群多样性和特征微生物丰度方面存在差异。来自人类功能基因组计划的数据表明，个体间肠道微生物菌群的差异可解释高达10%的外周血细胞产生细胞因子以应对病原体的能力变化。关于人类肺部微生物菌群，富含口咽细菌的微生物菌群类型与TH17细胞频率增加和促炎细胞因子的基线水平的提高有关。此外，近期对异基因造血干细胞移植受者的研究表明产生丁酸盐的肠道细菌与对下呼吸道病毒感染的抵抗力之间存在关联。总之，这些研究强烈表明，肺和肠道微生物菌群组成的变异可能会影响抗菌免疫反应和肺部感染的易感性。在未来的研究中，研究不同的微生物菌群组成是否以及如何影响人类对不同类型肺炎的易感性将是一个有趣的方向。老年等宿主因素会影响呼吸道和肠道微生物菌群的组成和功能（图1）。年龄相关肠道微生物菌群变化与肠道通透性增强和炎性细胞因子增加有关。在老年人中，感染前肿瘤坏死因子-α（TNFα）和IL-6的全身浓度增加与需要住院治疗的社区获得性肺炎的风险增加有关。对这些观察结果的解释可能是长期暴露于升高的TNF会损害巨噬细胞杀死肺炎链球菌的能力，正如在小鼠中所报道的那样。目前尚不清楚婴儿对肺炎易感性的增强是否与未成熟微生物菌群的免疫启动不足有关。然而，研究表明，生命早期呼吸道微生物菌群的形成与肺的免疫成熟有关，影响微生物菌群发展的因素，如胎龄，也会影响婴儿的免疫系统。此外，流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌在无症状的新生儿下咽部定植与气道粘膜炎症有关，这反过来可能影响免疫细胞抵抗感染的能力。综上所述，肺和肠道微生物菌群组成的个体间差异和与年龄相关的变化似乎对抗菌免疫有显著影响。这些变化可能导致人类肺炎易感性的差异以及老年人和婴儿感染风险的增加。9.微生物菌群医院获得性肺炎的变化
广谱抗生素广泛用于重症监护病房，使患者易患院内肺部感染，例如铜绿假单胞菌感染。这部分反映了抗生素对定植抗性机制的负面影响。此外，临床使用的抗生素可能会严重损害患者远端肺部的抗菌防御能力，医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的风险（图3）。这一假设得到了大量小鼠研究的支持，这些研究表明，抗生素依赖性微生物菌群的缺失会损害抗菌免疫。然而，在大多数这些研究中，动物使用抗生素混合物口服治疗数周，这并不能反映临床现实。关于临床使用的抗生素方案对患者抗菌防御的影响知之甚少。Gray等人发现，与他们在小鼠中的实验一致，与未使用抗生素的新生儿相比，使用抗生素治疗的新生儿的支气管肺泡灌洗液样本中IL-22的产生和IL-22阳性ILC3s的数量较低。我们最近证明了在重症监护病房接受抗生素治疗的患者支气管肺泡灌洗液中IgA降低，这也与小鼠研究一致。因此，抗生素治疗可能会通过干扰微生物菌群依赖性肺免疫机制，增加危医院获得性肺炎的风险。需要进一步研究临床使用的抗生素方案对小鼠模型、健康个体和患者的微生物菌群以及肺部免疫的影响。
10.增强依赖性微生物菌群对肺炎的防御
有几种策略可以保护或增强微生物依赖的防御机制（图4）。尽管这些策略中的有很多目前远未达到护理标准，但它们有可能保护大量患者免受肺炎的侵害。然而，没有一种干预是万能的，需要清楚地了解干预的背景。
首先，合理使用抗生素以减少对微生物菌群医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的必要条件。
第二，益生元、益生菌和合生元可作为预防药物，以增强或维持易感个体（例如，幼儿和老年人）的微生物菌群的有益功能，以预防社区获得性肺炎或住院患者的微生物菌群紊乱。
第三，重建肠道和上呼吸道微生物菌群以挽救或增强定植抗力和免疫防御，是预防特定医院获得性以及呼吸机相关性肺炎的另一种方法。
第四，可通过使用不可吸收抗生素或吸入性抗生素来选择性清除口腔和肠道污染，以减少潜在病原体在口咽、胃、肠或呼吸道的携带(图4)。
第五，近期来自小鼠研究的证据表明，特定的微生物分子，如模式识别受体激动剂和SCFAs，可能有助于增强或挽救保护性免疫通路。
第六，可以针对被微生物菌群破坏解除调控的特定免疫途径来增强或挽救抗菌耐药性（或耐受性）。
图4针对微生物菌群依赖性防御以预防肺炎
与广谱抗生素相比，窄谱抗生素和病原体特异性抗菌疗法（例如，噬菌体治疗或抗体偶联抗菌药物）对微生物菌群的损害较小。因此，它们保护微生物菌群依赖的防御机制并有助于预防肺炎的发展。选择性口咽或肠道净化或雾化（吸入）抗生素不仅可以减少呼吸道和肠道中潜在病原体的负荷，还可以消耗微生物菌群的成员。口服或鼻内治疗使用益生元、益生菌或合生元、或菌群移植，有可能恢复微生物菌群，挽救定植抗性和依赖微生物菌群的免疫反应。给药特定微生物分子（例如TLR或NLR配体或SCFAs）、免疫介质（例如IL-22）或效应分子（例如IgA）（其产生因微生物菌群扰动而减少)，可有助于恢复肺部的保护性免疫。AlvM:肺泡巨噬细胞；APC:抗原呈递细胞。
三、展望
需要更多的研究来更好地表征健康和疾病中呼吸道微生物菌群的时空分布、上呼吸道定植抗力的分子机制以及呼吸道和肠道微生物菌群对肺部免疫的影响。还需要进一步阐明年龄和各种抗生素对微生物菌群依赖性防御机制的影响。未来的研究应利用先进的基因组测序技术在微生物物种及其遗传库的水平上表征微生物菌群。此外，许多现有的人类研究因其横断面设计而难以解释，因此应进行前瞻性病例对照研究和随机对照临床试验。更好的理解将有助于完善我们目前预防微生物菌群扰动的临床方法，并将促进干预策略的发展，以保护微生物菌群依赖的防御机制并保护患者免受肺炎的侵害。广州市达瑞生物技术股份有限公司可以为您提供mNGS病原微生物检测项目，在这里我们将为您提供更优质的服务，以精准医疗为目标，全年无休，力争让所有患者得到及时的治疗。点击阅读原文获取全文，提取码：6ggu预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇