细胞免疫CART疗法在肺癌中的研究
CAR-T，是ChimericAntigenReceptorT-CellTherapy（嵌合抗原受体T细胞疗法）的简称，是一种新式的肿瘤免疫疗法。它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些T细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞，再把改造过后的T细胞注射回病人机体，由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞。
年，美国FDA批准了第一款免疫细胞治疗—靶向CD19的CAR-T（CTL，Kymriah）正式上市，掀起了医疗创新的新前沿，通过重新编组病人自己的细胞来攻击癌症，成为难治性疾病的新拐点，揭开了免疫细胞治疗的序幕。后续相继有药物上市。
年6月22日，我国药品监督管理局批准自体CAR-T细胞疗法产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）上市，获批的适应症为成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤，这也是我国首个获批上市的CAR-T细胞疗法。
目前，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤的研究相对成功，而对实体瘤（如肺癌）的成功研究有限。根据ClinicalTrial.gov上的登记情况，就CAR-T而言，目前全球已经开展了多项相关临床试验，大多是针对血液系统恶性肿瘤的，实体瘤研究只占了约1/4，其中大部分集中于非小细胞肺癌（NSCLC）。
CAR-T在非小细胞肺癌（NSCLC）中的研究进展靶向抗原EGFR研究现状
EGFR是NSCLC常见驱动基因，与肿瘤增殖、新血管形成和转移有关。重组抗EGFRCAR-T细胞具有针对EGFR阳性肿瘤细胞的特异性溶细胞活性，从而精确消灭肿瘤细胞。
北京医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。韩为东教授曾报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性（EGFR表达超过50%）的晚期难治性的NSCLC患者，CAR-T细胞由外周血产生，并在治疗前体外刺激10-13天。研究结果显示：其中11例患者疗效可评价，2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。患者可以耐受3～5天的抗EGFRCAR-T细胞灌注，而无严重毒性。
在中山大学进行的I期临床试验中，正在评估CXC趋化因子受体（CXCR）5型修饰的抗EGFRCAR-T细胞在治疗晚期NSCLCEGFR阳性患者中的功效和安全性（NCT）。
靶向抗原CEA研究现状
CEA是消化道系统肿瘤常见的肿瘤标志物，以CEA为靶点构建的CEACAR-T细胞能够提高CEA阳性的直肠癌细胞抗肿瘤免疫。
临床Ⅰ期试验发现，通过静脉输注CEACAR-T细胞治疗CEA阳性、复发、难治性并伴有肝肺转移的结直肠癌患者，10例患者中有7例病情得到缓解，2例病情稳定超过30周，2例影像学诊断发现肿瘤体积缩小，大部分患者血清CEA水平显著降低并长期保持在低水平状态，并且发现CAR-T细胞增殖并持久存在于患者的外周血中，这说明CEACAR-T细胞治疗结直肠癌效果显著。
在NSCLCCEACAR-T细胞治疗中，医院肿瘤中心胡春宏教授、马进安副教授带领的学术团队曾采用第三代（scfv-CD28-4-1BB/CD3ζ）CEACAR-T细胞成功治疗了一位既往接受过手术、化疗、放疗、吉非替尼靶向治疗、PD-1单抗免疫治疗等综合治疗后疾病进展的女性肺癌患者，采用CEACAR-T细胞治疗后，血清CEA水平下降达42%以上。研究显示：第三代CEACAR-T细胞治疗的毒副作用可控，远期疗效还在进一步随访观察中。
靶向PD-L1研究进展
近年来，PD-1抗体在体外细胞共培养模型，动物体内模型以及用于治疗包括NSCLC在内的多种癌症的临床试验中均取得了令人满意的结果，临床上应用越来越广泛。
在CAR-T治疗领域，年8月13日《Oncogenesis》杂志发表的一篇研究证明了PD-L1CAR-T细胞在体外具有抗实体瘤活性，不仅如此小鼠体内PD-L1高表达的NSCLC异种移植肿瘤也获得延长缓解。这项发现为支持CAR-T细胞靶向PD-L1来治疗NSCLC和其它实体恶性肿瘤提供了临床前证据。
临床阶段，靶向PD-L1和CD80/CD86的自体CAR-T细胞在I期早期研究（NCT）中用于治疗复发性或难治性NSCLC，以确定安全性，耐受性和植入潜力。另一项I期临床研究（NCT）也正在测试抗PD-L1CAR-T细胞疗法在晚期PD-L1阳性NSCLC患者中的安全性和有效性。
其他靶向抗原
NSCLC最常见的CAR-T靶向抗原包括EGFR、CEA、PD-L1、CD80/CD86等，其他CAR-T细胞靶向抗原包括神经节苷脂GD2、黑素瘤相关抗原（MAGE）-A1、MAGE-A4和Lewis-Y抗原等。
CAR-T在小细胞肺癌（SCLC）中的研究进展既往文献报道，大约80%的小细胞肺癌（SCLC）患者肿瘤组织可见DLL3阳性表达，而在正常组织中几乎不表达。
AMG靶向治疗SCLC的研究正在进行。不同于其他CAR-T疗法，经AMG「改装」后的T细胞靶向的目标是δ样蛋白3（DLL3）。目前，AMG试验预计招募41位SCLC患者，患者须已使用过至少一种含铂化疗方案后疾病进展或复发。针对该靶点也有一些药物正在研究之中，如rovalpituzumabtesirine（简称Rova-T）。
另外，还有一项AMG治疗SCLC的I期试验也在进行之中，作用靶点同样是DLL3。ELCC报告的AMG治疗复发SCLC的I期研究结果显示：52例复发SCLC中有近50%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，在AMG治疗后仍有7例患者获得部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）达到14%，疾病控制率(DCR)达到37%。在确认PR的7例患者中，至疾病缓解的中位时间为1.8个月，在中位随访11.5个月的患者中，83%的患者的缓解持续时间（DoR）大于6个月。进一步分析显示，DLL3高表达患者ORR更高，达到38%。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为23%，常见的TRAE细胞因子释放综合征(CRS)，发生率为44%，≥3级CRS发生率为2%。≥4级AEs发生率为8%，包括肺炎(n=1)和淋巴细胞减少(n=3)；1例患者死于肺炎。CRS与停药或患者死亡无关。
总结与展望作为治疗肺癌的一种新策略，CAR-T细胞疗法已经取得了长足的进步，相关临床研究也正在开展。虽然它具有一定的副作用和潜在风险，但与常规治疗相比，它具有更强的靶标结合能力，更长的体内药效持续时间，未来可能对肺癌的治疗提供更有利的帮助。
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dxy.cn题图来源：站酷海洛PLUS
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