肺癌诊疗研究进展专栏肺癌新辅助免疫治
肺癌诊疗研究进展专栏
肺癌新辅助免疫治疗1例
岳东升张真发赵晓亮
王长利
（医院）
#病例报告与分析#
01
病例简介
患者男性，49岁，主因“间断左胸背痛伴左上肢麻木肿胀2个月”于年3月25日就诊于医院。入院体格检查，双肺呼吸音清，心、腹未见明显异常。PET-CT显示：左肺尖可见软组织肿物影，密度欠均，CT值28～40Hu，增强后呈不均匀强化，CT值33～95Hu，边缘毛糙，牵拉临近胸膜，PET-CT显像可见异常放射性浓聚，SUV值15.2，大小约5.1cm×4.1cm×4.1cm，周围可见多发斑片，条索及结节样影，考虑为周围性肺癌，临近胸膜受累，临床分期为T3N0M0，ⅡB期（图1A、B）。实验室检查：血常规、肝肾功能正常，肿瘤标志物细胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）为6.42μg/L（正常0～3.3μg/L）。
图1患者治疗前后病灶胸部CT图像
A、B：患者基线期胸部CT提示肿物情况（年3月29日）；C、D：新辅助治疗2个周期后复查（年5月27日）；E、F：新辅助治疗4个周期后复查（年6月28日）
患者于年4月4日行CT引导下左肺上叶肿物穿刺，穿刺病理结果为低分化非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC），结合免疫组织化学符合低分化鳞状细胞癌。免疫表型P40（+），CK5/6（?），CK7（+），TTF-1（?）。未见明显化疗禁忌证，行四周期新辅助化疗联合免疫治疗，具体用药方案为3个周期方案：脂质体紫杉醇（mg，d1），卡铂（mg，d1），纳武利尤单抗（mg，d1）。患者化疗反应不明显，Ⅰ度消化道反应及骨髓抑制。
4个周期治疗结束后肿瘤标志物Cyfra21-1降为3.31μg/L,于年6月28日复查胸部CT，提示左肺上叶肿物较前缩小（3.6cm×2.5cm），其内实性成分略增大，疗效评价部分缓解（partialresponse，PR）（图1C~F）。自第4个周期新辅助治疗结束后患者逐渐出现咳嗽、胸闷、低热症状，胸部CT提示双肺胸膜下多发实变浸润，考虑免疫性肺炎可能，分级为Ⅱ级（图2A），予以甲泼尼龙（mg/d）冲击3天，而后逐渐减量至40mg，共2周，同时予头孢哌酮舒巴坦对症治疗，2周后改为泼尼松（15mg，po），患者症状明显好转，复查胸部CT示左下肺斑片影较前吸收（图2B）。术前基线期评估患者评效仍为PR，尽管因为肺炎延期手术，但是并未见肿瘤进展，因此未影响治疗的总体进程。
图2患者免疫性肺炎治疗前后胸部CT图像
A：胸部CT提示左下肺出现免疫性肺炎（年7月18日）；B：胸部CT提示经激素冲击治疗后肺部浸润实变情况明显改善（年7月24日）
患者经术前充分评估后于年10月17日行达芬奇机器人辅助下胸腔镜左上肺切除+区域淋巴结清扫术，术中未见明显胸膜受侵，术后病理提示左上肺低分化癌，结合免疫组织化学考虑大细胞癌伴鳞状细胞癌分化，并伴大量坏死，送检壁层胸膜（?），区域淋巴结未见癌转移，病理分期T2bN0M0，ⅡA期，未达到病理学显著缓解（majorpathologicresponse，MPR）。术后患者恢复良好，并行3个周期术后辅助化疗，方案为（脂质体紫杉醇mg，d1，卡铂mg，d1）。目前，定期复查，状态良好，无复发及转移征象。
病例小结
目前，对于局部进展期NSCLC，特别是ⅢA期，新辅助化疗的临床地位一直存在争论[1]。但是随免疫治疗在晚期NSCLC患者的无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）和总生存期（overallsurvival，OS）方面的显著优势，亟需在早中期NSCLC新辅助治疗领域寻求突破[2-3]。
NSCLC新辅助治疗的主要目的包括：降期（T分期、N分期）、提高R0切除率、控制微转移、提高总体OS、降低全肺切除率、评估药物疗效。该患者临床分期为T3N0M0，由于患者同时伴发左上肢麻木肿胀，不能排除肿瘤压迫臂丛神经可能，术前穿刺病理明确，因此这类患者可以考虑行新辅助治疗。目前，传统的新辅助治疗主要采用化疗方案，但随着新的治疗手段的不断涌现，近年来也在积极探索尝试靶向治疗和免疫治疗。
新辅助免疫治疗的潜在机制为早期NSCLC新辅助治疗杀伤肿瘤的同时，能够触发机体释放更多肿瘤抗原而激活T细胞，同时活化的T细胞通过血管和淋巴管到达微转移病灶，引发更大范围的抗肿瘤免疫反应。因此，对于早期NSCLC，免疫治疗作为系统性抗肿瘤治疗的“引物”，触发更大规模、更大程度的抗肿瘤效应。鉴于此，目前多项相关研究正在积极探索，治疗方案包括单药（CheckMate研究，LCMC3研究，ChiCTR-OIC-研究）、双免联合（NEOSTAR研究）和免疫联合化疗（NADIM研究）。
关于单药研究，CheckMate研究[1]首次打开了NSCLC新辅助免疫治疗模式探索的大门。就主要研究终点可行性和安全性而言，所有患者接受纳武利尤单抗新辅助治疗后均未延迟手术或增加手术难度。1例患者于术后安全性研究期间死亡，与研究药物无关（创伤性跌倒所致）。在9例（43%）患者中观察到MPR。LCMC3研究是一项评估阿替利珠单抗用于ⅠB～ⅢA期或经筛选的ⅢB期、可切除且未接受过治疗的NSCLC患者新辅助治疗的Ⅱ期研究，在主要疗效评估的77例患者中，MPR率为19%（15/77），病理完全缓解率（pathologic
