肺孢子菌病的诊断和治疗

简介

肺孢子菌病（pneumocytosis）是由肺孢子菌引起的呼吸系统机会性感染。临床常见症状为发热、呼吸困难、干咳，未经及时有效治疗者大多数死于呼吸衰竭。随着HIV的流行以及多种免疫调节药物的不断研发和临床应用，其发病率近年来呈不断上升趋势。非HIV患者临床表现更不典型，诊断更为困难，且起病更为急骤，死亡率更高，因此本篇着重讲述关于非HIV患者肺孢子菌病的临床诊疗思路。

在进入临床思路讲解之前，先考考各位：

-卡氏肺囊虫、卡氏肺孢子虫、肺孢子菌？究竟该怎么叫？

-所有人都会被感染吗？

-是怎么被感染的呢？

-感染了就会发病吗？

-哪些人会发病呢？

如果以上问题都了然于心，那么请看官直接跳转至本文第三部分——诊断。

一、病原学——从“虫”到“菌”

20世纪初，AntonioCarinii等人在啮齿动物的肺组织中首次发现「肺孢子虫」的包囊，后来为纪念Carinii，人们将其命名为卡氏肺孢子虫（Pneumocystiscarinii），民间俗称「卡氏肺囊虫」，归为原生动物门，单孢子虫纲，弓形虫目。

年，Jiroveci等人首次从人体肺炎患者的肺组织中分离到该病原体。20世纪八九十年代，随着基因组学的完善，通过对核糖体RNA及其他基因序列的同源性分析发现，卡氏肺孢子虫的序列与真菌更为相似。因此将其归为不典型真菌，子囊菌纲，并更名为「肺孢子菌」。

根据分子和抗原学研究发现，感染人类与不同动物的肺孢子菌之间各不相同，年正式将感染人的肺孢子菌命名为伊氏肺孢子菌（Pneumocystisjiroveci）（以下统称为肺孢子菌），而卡氏肺孢子虫肺炎（PneumocystisCariniipneumonia）则被更名为肺孢子菌肺炎（Pneumocystispneumonia），英文缩写仍为PCP。

二、流行病学

传染源：肺孢子菌呈世界性分布，在外界环境中广泛存在，病人及健康带菌者均可为传染源。

传播途径：目前认为肺孢子菌可能通过空气飞沫传播，是否通过血液传播尚不明确。

易感人群（危险因素）：并非所有带菌者都会患上肺炎，事实上，PCP在HIV流行之前并非常见病。现在认为PCP主要发生于CD4+T淋巴细胞缺乏的临床情况（常见而不局限于以下几种）：

-先天性免疫缺陷

-重度营养不良

-血液系统肿瘤

-实体肿瘤

-器官移植

-造血干细胞移植

-自身免疫性或炎症性疾病

-长期大剂量应用糖皮质激素或免疫抑制剂

因此，细胞免疫功能缺陷是PCP的最主要的危险因素，但仅有B淋巴细胞（体液免疫）缺陷的患者仍可发生PCP。

三、诊断

1.临床表现

当存在以下这些临床情况时要想到PCP的可能：

存在患PCP的危险因素；

缺乏任何特异性预防措施；

出现发热、呼吸困难、干咳等常见而非特异的症状。

看到这里，您可能会问：

-肺部的机会性感染可不止PCP一种，如何与CMV、TB、曲霉等等引起的肺部感染鉴别？

-另外，某些自身免疫性疾病病情进展累及肺部时也可出现类似的症状，又该如何鉴别？

如果您想到了这些，恭喜您没有辜负大内科的熏陶与训练，内科基本功非常扎实！为了鉴别诊断，针对病原学和原发病方面的筛查肯定必不可少，篇幅所限，这里不做赘述。除此之外，如何在肺部影像学方面进行鉴别呢？

2.影像学表现

影像学手段包括胸部平片、CT（包括HRCT）。在临床怀疑PCP而胸部平片正常或接近正常时行胸部CT，尤其是HRCT，往往会有提示性的发现。HRCT的敏感性可达%，特异性为89%。也就是说，如果HRCT正常则可以排除PCP可能。

HRCT最常见的表现为大片磨玻璃影（GGO）：非HIV患者的HRCT可以为中心对称分布而不累及周边（33-54%）；也可以为镶嵌式分布（57%）；还可以是弥漫接近均质的分布（24%）。

HIV患者常见的影像学表现：近肺门磨玻璃影；肺部囊性变（56%）；自发气胸；少见表现：局灶性结节或占位；局灶性实变；胸腔积液等。

相比于HIV患者，非HIV患者病情进展更迅速，因此更易出现肺部实变，而肺部囊性变则更少见（3%）。而近肺门磨玻璃影合并囊性变可以作为PCP早期特异性表现与CMV引起的肺部感染相鉴别。

图1.A正位胸片示近肺门处磨玻璃影。BCT示弥漫磨玻璃影及纵膈气肿。

图2.HRCT示肺部多发不同大小的囊泡，伴散在结节影（箭头）、片状磨玻璃影、叶间胸膜增厚及左侧气胸（粗箭头）

3.病原学检查

PCP的确诊需要依靠病原学检查。

标本：痰液或BALF（支气管肺泡灌洗液）或活检的肺组织

最常用的病原学检测方法：

涂片：六胺银染色（MethenamineSliverStaining）检查包囊的特异度为%，包囊壁染成灰黑色或深褐色，呈特征性弧样结构，包囊内容物不着色（如图3示）。然而，非HIV患者体内含菌量明显少于HIV患者，该方法的检测敏感性并不高。另外，还可使用姬姆萨染色和免疫荧光法（敏感性稍高）等。

PCR：敏感性高，特异性低，区分定植菌与致病菌困难，临床应用并不广泛。

血清学检测：因非HIV患者病情进展迅速，常常不能获得满意的病原学标准，血清学诊断方法正在探索中，最常用的为G试验（1→3-β-D葡聚糖试验）。但通过G试验诊断PCP也存在诸多问题，比如，因受很多因素干扰假阳性率高，另外诊断PCP的G试验的界值尚未确定。

图3.HIV患者的BALF经六胺银染色后可见多发包囊。（图片来源Uptodate）

四、治疗

1.一般治疗

PCP患者多合并免疫功能低下，因此加强支持治疗及恢复患者的免疫功能是必要的。具体方案不作赘述。

2.病因治疗

复方新诺明（甲氧苄啶（TMP）与磺胺甲恶唑（SMX）的复方制剂）是治疗PCP的首选。Uptodate建议的具体治疗方案如下：

药物剂量：TMP每日15-20mg/kg,，SMX每日75-mg/kg分3或4次口服（肾功能受损者需要进行剂量调整）。

疗程：非HIV患者推荐疗程为14天，若存在严重免疫抑制、菌量较大、临床改善较缓慢等情况可适当延长治疗时间。

其实在PCP的治疗方面，非HIV患者相较于艾滋病患者来说缺乏许多的临床证据支持，因此许多问题并未明确。

其中之一就是激素的使用问题。对于HIV患者来说，激素存在明确的使用指征：

Pa02（不吸氧）70mmHg，和/或

肺泡动脉(A-a)氧分压差≥35mmHg，和/或

存在低氧血症的证据（如不吸氧SpO%）。

建议方案为21天的口服治疗：泼尼松40mgbid×5d，40mgqd×5d，20mgqd×11d。（也可甲强龙静点，剂量为上述泼尼松的75%）

虽然临床上有许多医生对非HIV患者的PCP激素使用指征的把握与HIV患者相同，然而到现在为止仍然没有数据支持对非HIV患者的PCP使用激素可以提高远期预后、降低死亡率。反而真相是，非HIV患者PCP的情况比艾滋PCP患者的情况要复杂多，比如非艾的中重度患者经常合并其他感染如真菌，导致后果是使用激素后短期改善血氧，但是远期可能是提高死亡率。所以对非HIV患者使用激素要慎之又慎。

看到这儿您可能会问：

-如果不能通过病原学确诊何时开始经验性治疗？

-如果患者对磺胺过敏怎么办？

-什么时候要开始二线甚至三线治疗？

-在我国可以快速获得的二线药物有哪些呢？

-如何判断治疗的有效性？

不着急，咱们继续往下看。

临床情况往往复杂多变，大多数情况下甚至来不及等到病原学确诊，患者的病情已经进一步恶化。虽然关于PCP的经验性治疗是否能真正降低死亡率仍然存在一定争议，如果临床表现和影像学表现高度支持PCP，即使在未确诊的条件下，一般推荐开始经验性治疗。具体指征为：免疫抑制状态；近期出现的呼吸困难，干咳、「吸不足气」感、听诊双中下肺为主的细湿罗音；影像学为双侧肺泡渗出影。治疗方案同上。

磺胺过敏如果只有皮疹而没有系统受累者可以采用TMP-SMX小儿混悬液（TMP8mg/mL,SMX40mg/mL）脱敏治疗：第一天1.25mlqd，第二天1.25mlbid；第三天1.25mltid；第四天2.5mlbid；第五天2.5mltid；第六天TMP-SMX一片。然后逐渐增量到正常治疗剂量。

如果在用TMP-SMX治疗过程中产生严重致命性不良反应如StevenJohnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎、高钾血症时，需停药，使用二线药物替代治疗。

在治疗开始的3-5天内在不使用激素时，患者的病情有时会表现为恶化，但这并不说明治疗无效，应首先排除同时合并的其他感染或非感染的临床情况。5-7天之后若呼吸、氧合情况等仍无改善，应考虑将磺胺的给药方式从口服改为静脉，若静脉治疗仍无效，应该换二线药物静脉治疗。

遗憾的是我国现有的能够快速获得的二线药物只有克林霉素，用法为mgiv.q8h或mgiv.q6h。有病例报道卡泊芬净也可以用于补救治疗，因此卡泊芬净在我国也作为二（三）线药物用于PCP的治疗。具体用法为首日70mgiv.负荷剂量，序贯50mgiv.qd治疗。另外，抗疟药伯氨喹（用法：基础用量30mgpo.qd）和抗麻风药氨苯砜（用法：mgpo.qd)也是可以获得的，但是比较困难。在我国的二三线城市，除非正好是疫区，否则获得这两种药物几乎是不可能的。

说完治疗，咱们再来谈谈预防的问题，毕竟「上医治未病」。哪些情况下需要小心「伺候」着，避免PCP来袭呢？

五、预防

1.预防指征

需要≥20mg泼尼松治疗（或其他糖皮质激素等效剂量）1月以上，并且存在免疫抑制性疾病或COPD；

造血干细胞移植和实质脏器器官移植受体；

急性淋巴细胞白血病；

接受某些免疫抑制或抗肿瘤药物治疗，如阿伦单抗、TNF-α抑制剂、替莫唑胺、氟达拉滨联合克拉屈滨等；

对于结缔组织病患者，一般在长期大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂尤其是细胞毒性药物（如环磷酰胺）治疗时会给予PCP的预防。

2.预防方案

一线药物：复方新诺明（TMP-SMX）；

方案：体重≥60kg者,每日2片,体重60kg者,每日l片。或每日TMP5mg/kg、SMX25mg/kg，2次口服，每周3日。（肾功能受损者剂量需调整）；

停用指征：对非HIV人群，免疫抑制危险因素去除后可停用，有专家建议也将CD4+细胞计数（/mL持续6个月以上）作为停用指征。

文章来源：协和八

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