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晚期NSCLC一线Nivolumab联合Ipilimumab：随机、开放标签、3期CheckMate第1部分实验的4年随访结果

方法:既往未接受治疗的IV期或复发性非小细胞肺癌患者1:1分配至part1a:nivolumab+ipilimumab/nivolumab/化疗队列(PD-L1≥1%)、part1b:nivolumab+ipilimumab/化疗/nivolumab+化疗队列(PD-L11%).

结果：54.8个月的随访结果显示，PD-L1≥1%人群的OS数据nivolumab+ipilimumab优于单纯化疗(hr=0.76;95%confidenceinterval:0.65-0.90)，且4年OS率nivolumab+ipilimumab对比化疗为29%vs18%；PD-L11%人群的4年OS率nivolumab+ipilimumab对比单纯化疗为24%vs10%。无论鳞癌/非鳞癌均可观察到获益趋势。没有新的安全性信号发生，最常见的irAE是皮疹，大多数的irAE（内分泌事件除外）发生在治疗开始后6个月内，并在治疗后3个月内消退，主要使用全身性皮质类固醇。由于TRAEs而停用nivolumab加ipilimumab的患者具有长期的OS益。

结论：在至少4年以上随访时，所有患者均停止免疫治疗至少2年，一线纳武单抗加ipilimumab继续显示出对晚期NSCLC患者的持久长期疗效。未发现新的安全信号。免疫介导的AE发生得较早，并通过基于指南的管理迅速消退。

龚彩凤博士评述

今年2月在JTO上更新了CHECKMATE-研究的4年OS数据，生存获益得到了进一步验证，尤其是持续缓解时间（DOR）和长生存的拖尾效应，值得期待。早在年9月ESMO大会上，美国百时美施贵宝公司（BMS）首次公布了CHECKMATE-Part1最终结果，其PD-1单抗（纳武利尤单抗，O药）联合小剂量伊匹木单抗(Yervoy，Y药）的双免疫联合方案一线治疗PD-L1阳性（TPS≥1%）的非小细胞肺癌（NSCLC），显示了比标准含铂双药化疗（DC）方案具有统计学意义的总生存(OS)获益；而且“O+Y”双免疫方案在治疗PD-L1表达阴性的患者也显示了OS优势。随后的美国新英格兰医学杂志也同步发表了该研究结果。

那么，PD-L1表达阳性的无驱动突变的NSCLC中，双免疫相比单免，是否有优势呢？美国FDA基于KEYNOTE-研究结果，批准了帕博利珠单抗（K药）单药一线治疗PD-L1表达阳性的无驱动基因突变的NSCLC。随后中国NMPA在国内也批准了该适应症。那么CHECKMATE-对比KEYNOTE-来说，在PD-L1≥1%的人群中：O+Y的中位OS达到17.1个月，相比化疗延长2.2个月，死亡风险降低21%；K药的中位OS为16.7个月，相比化疗延长4.5个月，死亡风险降低19%。另一方面，免疫治疗的生存拖尾效应是否在双免疫一线治疗中更明显呢？结果显示：O+Y的2年生存率达到40%，比化疗高了7%，4年OS率为29%，比化疗高11%；K药单药2年生存率为39%，比化疗高了11%。以上结果似乎并未在PD-L1阳性的NSCLC中看到双免疫相比单免的巨大优势，双免又该何去何从？当然，双免疫的DOR似乎比K药单药更有优势。在PD-L1≥1%的人群中，O+Y的中位DOR是23.2个月，比化疗（6.2个月）长了17个月；K药单药中位DOR是20.2个月，比化疗（8.3个月）长了11.9个月。PD-L1表达阴性的患者中，CHECKMATE-中双免vs.单免+化疗vs.化疗的中位OS也分别达到了17.2mvs.15.2mvs.12.2m的结果。CHECKMATE-纳入了鳞和非鳞患者，对比同样采用单免+化疗vs化疗设计的KEYNOTE-和KEYNOTE-（鳞）数据，O+Y的中位OS从数值上似乎有延长：17.2mvs.12.6mvs.15.9m。但，在死亡风险的降低率上并未升高：38%vs.54%vs.39%。总之，CHECKMATE-的结果提示了双免作为Chemo-free方案在一线治疗中对无驱动基因突变的晚期NSCLC患者中成为可能，“双免疫”方案对于那些不可耐受化疗或拒绝化疗的患者来说，也不失为一个可选择方案。

专家点评

李晓燕教授

李晓燕教授

主任医师肿瘤学博士副教授硕士研究生导师

医院肿瘤中心副主任；肿瘤内科负责人

中国抗癌协会肿瘤标志物专委会肿瘤多学科诊断协作组委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会常委

中国脑转移瘤多学科诊疗协作组副组长

北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治协会肿瘤青年委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青委会内科学组组长

北京医学会肿瘤学分会委员

北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委

北京肿瘤防治协会免疫治疗专委会常委

国家自然科学基金评审专家

负责国家自然科学基金、北京市自然科学基金、市教委-市自然联合重点项目、首都临床特色应用研究等多项课题

CHECKMATE研究是晚期非小细胞肺癌临床试验历史上入组最多的一项前瞻性、随机、多队列、开放标签III期研究，该研究设计之复杂、内容之丰富、方案修改次数之多、结果的可圈可点或可惜可叹都足以使得这项研究成为一个很好的样本，用来回答在肺癌的免疫治疗时代，chemo-free是否是驱动基因阴性晚期NSCLC患者的可选方案？探索性分析里双免为PD-L1低表达患者带来的生存获益能否在真实世界更大规模的人群中复制？随着Part1和Part2最终结果相继在年公布，且Part1结果在JThoracOncol（Vol17,ISSUE2,P-,FEBRUARY01,）最新发表，我们得以一窥研究全貌，且尝试评价其成败得失，本文仅就Part1研究结果做简单述评。CHECKMATE研究于-8-5入组第一例受试者，彼时CM和CM两个III期RCT证实了Nivolumab在NSCLC二线治疗的成功，用于一线治疗的CM还在进行，Keytruda的KN结果尚未公布，一线PD-L1高表达患者的KN亦在进行当中，所以CHECKMATE研究启动时，Nivolumab风头正盛，从大样本、多队列、基于PD-L1分组、不同治疗方式的联合等设计可以推测研究者的初心或“野心”：试图回答晚期NSCLC一线基于免疫治疗的所有问题，包括但不限于：Chemo-free(具有前瞻性的单免或双免方案)是否可行、Biomarker(PD-L1低表达的双免方案、PD-L1高表达的免疫治疗)能够指导治疗、一揽子方案（免疫联合化疗与传统含铂化疗的对照）能否覆盖全人群等。基于PD-L1（+）或PD-L1（-）分组，初始是类似于两个独立的RCT研究，分别进行结果分析，但随着CM的失败和KN的成功，在年研究方案做了重大调整，且引入了Part2部分，原来的设计成为Part1，且增加了样本量，随后又从统计的角度对研究目标和ITT人群进行调整。现在我们知道最终的结果：Part2是阴性的，而Part1随访4年的结果公布，在各个亚组分析中都是阳性的结果，尤其是Niivolumab+Ipilimumab双免组无论在PD-L1（+）还是PD-L1（-）的人群，无论鳞癌还是非鳞癌，较单纯化疗均有持久且长期的生存获益，是晚期一线非小细胞肺癌III期研究迄今为止最成熟的数据。1）在本研究的主要患者人群（PD-L1≥1%）中，欧狄沃联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率达到29%，化疗组则为18%（HR：0.76；95%CI：0.65-0.90）。2）在探索性分析中，针对PD-L11%的患者，欧狄沃联合伊匹木单抗治疗组患者的四年生存率是化疗组的2倍以上（分别为24%和10%；HR0.64；95%CI：0.51-0.81）以上结果提示我们CheckMate作为Chemo-free的代表有其独特价值，尤其令人惊讶/惊喜的是PD-L1阴性患者4年OS24%(vs10%HR0.64)，与其对比的是PD-L1阳性的4年OS29%（vs18%HR0.76)，再次让我们思考FDA对待PD-L1阴性的处理：没有采纳CheckMate，但批准了9LA。FDA的批准立足于研究的主要终点，而非探索性终点，合规但是否“合理”呢？实践中势必存在争议，四年随访数据将会进一步激发大家的讨论。NSCLC的免疫治疗备受“marker”困扰，从开始的O（药）K(药)抢跑，到后期群雄逐鹿，诸多研究披露的内容中，marker的选择，以及CUTOFF都是吸足眼球。NSCLC一线Keytruda/化疗组合获批无需任何PD-L1测试。CheckMate第1部分也是伴随着TMB和PDL1的各种反转，让人惊叹我们对免疫检查点抑制剂的了解还远远不够。TMB在某种意义上载有扳回一城的使命，同时掀起免疫机制热点讨论，但是在和先后美欧撤回申请，可以说是“高高举起，半空落下”。让我们重新聚焦上文提到的PDL1。但是PDL1阴性患者的疗效数据和随访结果似乎验证了失之东隅收之桑榆的道理。另外，双免治疗的毒性也是备受

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